Estudio computacional de complejos de Cu(II) en solución acuosa, con ligandos derivados del estilbeno, potencialmente afines a placas β-amiloides

Abstract

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral caracterizado por la pérdida progresiva de memoria y funciones cognitivas. Una de las características distintivas de esta enfermedad es la acumulación de placas Aβ. La técnica convencional para monitorear el estado de los pacientes es la tomografía PET, la cual requiere de moléculas marcadas con isótopos radioactivos como 11C o 18F. No obstante, estas moléculas presentan limitaciones, como una síntesis compleja y una vida media corta de los isótopos (menor que 2 horas). Como alternativa, se han propuesto complejos metálicos marcados con 64Cu, cuya vida media excede las 12 horas y cuya síntesis es más accesible. Estos complejos de cobre(II) deben cumplir con dos requisitos fundamentales: alta estabilidad termodinámica en solución y buena afinidad por las fibrillas Aβ. La estabilidad se cuantifica mediante la constante de formación β (usualmente expresada como log β), mientras que la afinidad se evalúa mediante cálculos de acoplamiento molecular. En esta tesis se realiza un estudio computacional en medio acuoso de complejos de cobre(II) con ligandos derivados del estilbeno, con el objetivo de evaluar su potencial uso como agentes de radiodiagnóstico para Alzheimer. Para ello, se analizaron propiedades termodinámicas y de interacción con fibrillas (2BEG, 2MVX, 5OQV, 2MXU), considerando tanto complejos reportados experimentalmente como nuevas estructuras propuestas. Se evaluaron distintas aproximaciones teóricas para determinar cuál ofrece el mejor balance entre precisión y costo computacional. Se probaron tres funcionales de la teoría del funcional de la densidad (revTPSS, B3LYP y M06) y el método semiempírico xTB. Además, se compararon tres metodologías para estimar las constantes de formación (monómero, clúster y Hess). Estas pruebas permitieron optimizar el método de cálculo que luego se aplicó a todos los complejos. Una vez establecido el protocolo, se realizó el cálculo del valor de log β, y de la puntuación de acoplamiento a las fibrillas Aβ para los complejos experimentales (DU1, DU2, DU3, DG1, DG2 y DGB). Considerando también factores como el tamaño y la solubilidad de los complejos, DG2 y DGB se identificaron como los mejores candidatos para estudios posteriores. Finalmente, se propusieron nuevas estructuras (C1–C8), modificando la orientación espacial de los grupos estilbeno en los complejos metálicos. Aquellos con mejor desempeño (C1, C2, C3 y C7) fueron funcionalizados con grupos hidroxilo para mejorar su solubilidad. Entre ellos, los complejos C3-OH y C7-OH mostraron un mejor balance entre estabilidad y afinidad, por lo que demostraron ser los mejores candidatos para ser empleados en futuros estudios.