Síntesis de una pirimidobenzotiazina como potencial inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa en el tratamiento del dengue

Abstract

El dengue es una enfermedad viral transmitida por los mosquitos Aedes aegypti y que se expande por diversas zonas tropicales del mundo. Se distribuye en la Amazonia del Perú y en algunas zonas de la costa, incluyendo Lima. Actualmente el dengue es considerado un problema de salud pública y no se han desarrollado vacunas que protejan al ser humano de los cuatro serotipos descubiertos. Por tal razón, los estudios giran alrededor del descubrimiento de fármacos para un tratamiento quimioterapéutico. A pesar de que existe poco interés en el mundo por el desarrollo de una quimioterapia eficiente contra esta enfermedad, la inhibición de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) es una opción que está siendo explotada como una forma para combatir dicho mal. Estudios computacionales de Nair y colaboradores han reportado al ácido 1,2,3,4-tetrahidro-5-hidroxi-2,4-dioxo-1,3-bis(fenilmetil)-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilico como inhibidor de esta enzima. Aprovechando la experiencia que existe en la PUCP en cuanto a síntesis de compuestos tricíclicos se diseñaron cuatro posibles inhibidores (dos pirimidobenzotiazepinas y dos pirimidobenzotiazinas) de la IMPDH. Sobre la base de estudios realizados con el software Hyperchem, se propone sintetizar la 1,3-dibencil-7-cloro-1,5-dihidro-2H-pirimido[4,5-b][1,4]benzotiazina-2,4(3H)-diona (cuya estructura se muestra en la parte inferior) como precursora de la molécula con mayor potencial inhibidor de IMPDH de aquellas que fueron diseñadas. La ruta de síntesis seguida contempló reacciones de bromación, N-alquilación, adición-eliminación en atmósfera inerte y, finalmente, una reacción sucesiva (one-pot reaction) de condensación bajo atmósfera inerte. El protocolo seguido generó el potencial inhibidor tricíclico deseado, compuesto nuevo para la ciencia. Dicho compuesto fue caracterizado mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas (MS).